Síndrome de Joubert e a Variante AHI1 p.Gln981Glu: Um Estudo Molecular e Clínico

Resumo

A síndrome de Joubert (SJ) é uma ciliopatia autossómica recessiva rara, caracterizada pela presença do sinal do dente em mola (MTS) na neuroimagem e por um envolvimento multissistémico variável, incluindo atraso no desenvolvimento, ataxia e anomalias oculomotoras. O gene AHI1 desempenha um papel crucial na função ciliar e no neurodesenvolvimento, sendo as suas variantes patogénicas associadas à SJ e a outras ciliopatias relacionadas. Uma criança do sexo masculino, de 3 anos, foi submetido a uma avaliação clínica abrangente, incluindo exames do desenvolvimento, neurológicos e oftalmológicos, bem como investigações sistémicas. A ressonância magnética cerebral (RM) foi realizada para confirmação diagnóstica. O ADN genómico foi extraído e o exoma sequenciado, com subsequente análise in silico, modelação estrutural e estudo de interações proteína-proteína (PPI). A validação da variante e a análise de segregação foram efetuadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) e sequenciação de Sanger. A conservação evolutiva do resíduo mutado foi avaliada através de genómica comparativa. O probando apresentou as características típicas da SJ, incluindo hipotonias generalizada, ataxia, atraso do desenvolvimento e a presença do MTS na RM. As avaliações sistémicas não revelaram anomalias extracerebrais. A sequenciação do exoma identificou uma nova variante no gene AHI1, c.2941C>G; p.Gln981Glu, ausente nas bases de dados populacionais públicas. As ferramentas preditivas indicaram patogenicidade, com elevada conservação do resíduo mutado entre espécies. A modelação estrutural e a análise de PPI demonstraram alterações conformacionais e perturbações nas interações das vias relacionadas com a função ciliar. A sequenciação de Sanger confirmou um padrão de hereditariedade autossómica recessiva, com o probando homozigótico para a variante e os progenitores heterozigóticos portadores. Este estudo expande o espectro mutacional do gene AHI1 e demonstra a utilidade clínica da sequenciação do exoma no diagnóstico da SJ, especialmente em populações consanguíneas. Os achados enfatizam a importância do aconselhamento genético, da avaliação de risco e das tecnologias reprodutivas avançadas para reduzir o risco de recorrência. A integração de análises clínicas, genéticas e computacionais aprofunda a compreensão da patogénese da SJ e contribui para cuidados personalizados às famílias afetadas.